Forschung und Lehre in der Dermatologischen Klinik der Ruhr-Universität

Das Hauttumorzentrum Ruhr-Universität: Die frühe Gründung des „Nordrhein Westfälischen Hautkrebszentrums“ durch Prof. Peter Altmeyer bereits in den achtziger Jahren, die Zertifizierung des „Hauttumorzentrum Ruhr“ (heute unter der Leitung von Prof. Dr. Thilo Gambichler) durch die DKG vor drei Jahren und die Einbindung als intergrativer Bestandteil in das RUCCC (Ruhr-Universität Comprehensive Cancer Center) unter Prof. Dr. Norbert H. Brockmeyer waren wichtige Meilenstein der universitären Forschung an der Dermatologischen Klinik. Gerade in der Tumortherapie, vor allem des Malignen Melanoms, wird deutlich, dass in immer kürzeren Abständen und in immer größerem Umfang basiswissenschaftliche Entwicklungen zum Wohle der Patienten als (hoch-) wirksame Therapien verfügbar werden. Im Rahmen des Hauttumorzentrums ist es möglich, an vielen wichtigen international organisierten multizentrischen Studien teilzunehmen.

Das Leistungsspektrum wird durch die Dermatochirurgie (Prof. Dr. Falk Bechara) sowie durch die in die Klinik integrierten Zentren für Lasermedizin NRW und für ästhetisch-operative Medizin (Dr. Klaus Hoffmann) ergänzt. Diese Form methodischer Translationsforschung ist nicht nur in der Tumormedizin elementar, sondern auch in anderen forschungsaktiven Feldern der Dermatologie. Um hier Synergien auszuschöpfen und zugleich den für die Kreativität der Einzelforscher in ihren Spezialgebieten so notwendigen Freiraum bieten zu können, hat die Dermatologische Klinik ein in die Klinik integriertes Lehr- und Forschungsdirektorium (Prof. Norbert H. Brockmeyer) installiert.

Das Kompetenznetz HIV/AIDS: Das zehn Jahre vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Forschungsnetz, unter der Leitung von Prof. Norbert H. Brockmeyer, ist mit seiner Geschäftsstelle an der Dermatologischen Klinik angesiedelt. Nationale und Internationale Studien zur grundlagenwissenschaftlichen und klinischen HIV-Forschung werden von hier aus koordiniert. So beispielsweise Arbeiten zu „HPV-assoziierten Analerkrankungen“, die in Kooperation mit der Arbeitsgruppe um Joel Palefsky entstehen, die als weltweit führend anerkannt ist. Hier verbindet sich wegweisend moderne medizinische Versorgung in einem spezialisierten Kompetenzbereich mit der Generierung hochkompetitiver wissenschaftlicher Daten. Diese beeinflussen in der Diskussion der internationalen „scientific community“ nicht nur die Richtung künftiger Forschung, sondern stellen auch die Basis für die Formulierung evidenzbasierter verbindlicher Leitlinien im Interesse einer verbesserten qualitätsgesicherten medizinischen Versorgung dar.

Eingebunden in die Klinik ist zudem das Zentrum für Sexuelle Gesundheit, hier werden völlig neuartige Konzepte der Prävention von Geschlechtskrankheiten und anderen sexuell übertragenen Infektionen erarbeitet und umgesetzt. Seit 2010 ist hier auch die Geschäftsstelle der Deutschen STI-Gesellschaft angesiedelt (Präsident: Prof. Norbert H. Brockmeyer), damit wurde frühzeitig dem neuerlichen Anstieg von Infektionserkrankungen Rechnung getragen.

Exemplarisch für die wissenschaftliche Aktivität der Universitätshautklinik sind auch folgende Arbeiten zu nennen: Im Zentrum für Rheumatologie und Autoimmunerkrankungen (Priv.-Doz. Dr. Nina Lahner, Dr. A. Müller) konnten randomisierte, kontrollierte Studien zur Etablierung der UVA1-Phototherapie als First-Line Therapie bei der zirkumskripten Sklerodermie beitragen und in eine von Prof. Kreuter mit entwickelte deutsche AWMF-Leitlinie implementiert werden. Zur systemischen Sklerodermie wurden in Zusammenarbeit mit dem deutschen Netzwerk für systemische Sklerodermie (DNSS) und einer internationalen Arbeitsgruppe zur Genomforschung maßgebliche pathogenetische Zusammenhänge der Erkrankung erforscht. Insbesondere zum bis dato wenig beachteten Lichen sclerosus wurden am Bochumer Kollagenose-Schwerpunkt immunhistochemische Studien zur Expression von Zellzyklus-Regulatoren, antimikrobieller Peptide und Bestandteilen der extrazellulären Matrix durchgeführt.

Seit vielen Jahren ist das Venenzentrum (Prof. Markus Stücker, Prof. Achim Mumme) der Universität Bochum eine der aktivsten Gruppen in Deutschland, die sich wissenschaftlich mit Venenleiden, aber auch anderen Durchblutungsstörungen der Haut und Fehlfunktionen im Lymphsystem beschäftigt. Zu nennen sind die Entwicklungen nicht invasiver Messmethoden, wissenschaftliche Studien zur Erstellung von Empfehlungen zur Kompressionstherapie, und auch wesentliche Impulse für die Erforschung der kutanen Mikrozirkulation stammen aus Bochum. So konnten neue Anwendungsmöglichkeiten beim Laser-Doppler-Perfusion-Imaging bestimmt werden. Im Rahmen einer Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund konnte erstmalig quantifiziert werden, wie viel Sauerstoff die Haut aus der Atmosphäre aufnimmt und dadurch bewiesen werden, dass die Sauerstoffversorgung der obersten Hautschichten nicht über das Blut, sondern über die Luft erfolgt. Zudem konnten wichtige klinisch relevante Untersuchungen durchgeführt werden, z. B. zur Schaumsklerosierung, zur endoluminalen bipolaren Radiofrequenzablation, zur Kompressionstherapie und zur Ursache von Krampfaderrezidiven. Auch wurden eigene neue Ballonkatheterverfahren untersucht. Prof. Stücker, Leiter des Venenzentrums, ist zudem Vizepräsident der Phlebologischen Gesellschaft.

Als weiteres Beispiel sei die wissenschaftliche Weiterentwicklung der Standardisierung des Abriss-Epikutantests in der Abteilung für Allergologie-, Berufs- und Umweltdermatologie (PD Dr. Heinrich Dickel) genannt. Dieser weist durch seine Einflüsse auf die Hautbarriere erhöhte Test-empfindlichkeit gegenüber dem herkömmlichen Epikutantest auf. Neben der Wissenschaft konzentriert sich die Abteilung für Allergologie-, Berufs- und Umweltdermatologie auch auf die Lehre und Weiterbildung: Neben Hautschutzseminaren werden regelmäßige Workshops zur Vorbeugung von Berufskrankheiten angeboten. Die Abteilung arbeitet darüber hinaus eng mit dem 2009 gegründeten Allergie-Centrum-Ruhr, einem Kompetenzzentrum der Ruhr-Universität, zusammen.

In vergleichbarer Weise verstehen sich die innerhalb der Klinik etablierten Kompetenzbereiche (Hauttumorzentrum Ruhr-Universität, Operative Dermatologie, Laserzentrum, sowie die Abteilungen für Kollagenosen und Autoimmunerkrankungen, Photodermatologie, Photopherese Venenzentrum, Zentrum für Sexuelle Gesundheit/Interdisziplinäre Immunologische Ambulanz,) ausdrücklich als Ort aktiver klinischer patientenorientierter Forschung.

Das Team der dermatologischen Studienambulanz

Klinische Studien

Allergologie

Urtikarianetzwerk Ruhr
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Frau Rohrmoser, Assistenzärztin
Frau D. Hilla, MFA
Telefon 0234/509-3422

Chronic urticaria non-interventional study to collect real life clinical data on the impact of therapy, the diagnosis and management of chronic urticaria in patients refractory to at least one course of H1-antihistamine therapy
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Frau Rohrmoser, Assistenzärztin
Frau D. Hilla, MFA
Telefon 0234/509-3422

Anaphylaxie-Registerstudie
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Frau Rohrmoser, Assistenzärztin
Telefon 0234/509-3422

Conventional/molecular sIgE-diagnostics, skin testing and basophil activation test in bee venom/wasp venom allergy - Comparison of the detection of specific IgE’s and results of a cellular test: Possible advance statement options
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Telefon 0234/509-3422
Herr Dipl.-Biol. S. Höxtermann, Laborleiter
Telefon 0234/509-3423

Prospektive Multicenterstudie zur Retest-Reliabilität von Abriss-Epikutantest und Epikutantest
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Telefon 0234/509-3422

Multizentrische Standardisierung der Testung mit Nativmaterial bei Verdacht auf Proteinkontaktdermatitis
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Frau D. Hilla, MFA
Telefon 0234/509-3422

Untersuchungen zu pathogenetisch möglicherweise relevanten Polymorphismen bei der allergischen Kontaktdermatitis
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Frau Günther, Assistenzärztin
Frau J. Naber, MFA
Telefon 0234/509-3422

Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Fumaderm® unter kontinuierlicher Langzeittherapie der Psoriasis vulgaris
Herr Priv.-Doz. Dr. H. Dickel, Oberarzt
Telefon 0234/509-3422

Chronisch-entzündliche Hauterkrankungen

CAIN457A2310: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Secukinumab s.c. im Vergleich zu Placebo und Etanercept nach zwölf Wochen Behandlung bei Patienten im Alter zwischen 6 und 18 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis (PASI > 20)
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau K. Allrich, Study Nurse
Telefon 0234/509-3415

LP0076-1017: Wirkung von Calcipotriol plus Betamethason-dipropionat Gel auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und den Kalzium-Stoffwechsel bei jugendlichen Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren mit Psoriasis am Körper und der Kopfhaut (BSA > 3, 10% Kopfhautbefall)
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau K. Allrich, Study Nurse
Telefon 0234/509-3415

I1F-EW-RHBZ: 24-wöchige, multizentrische, randomisierte, unverblindete Parallelgruppenstudie zum Vergleich der Wirksamkeit und der Sicherheit von Ixekizumab und Fumarsäureester bzw. Methotrexat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ohne systemische Vorbehandlung
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau K. Allrich, Study Nurse
Telefon 0234/509-3415

R668-AD-1224/211114: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III-Multicenter-Studie Sicherheit und Effizienz von Dupilumab bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis (AD), die einen therapieresistenten Verlauf unter Therapie mit Cyclosporin A (CSA) oder medizinische Kontraindikationen für CSA haben.
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau K. Allrich, Study Nurse
Telefon 0234/509-3415

Dermatoonkologie

EMR100070-003 Avelumab: Multizentrische, open-label, Phase II-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem Merkelzell-Karzinom (Stadium IV oder M1).
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

ResMain 4SC-201-6-2015: Multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase II-Studie zur Evaluation von Resminostat als Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Mycosis fungoides (MF; Stadium IIB-IVB) oder Sézary Syndrom (SS), die unter systemischer Therapie einen stabilen Krankheitsverlauf haben.
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

ADOReg: Erhebung und Speicherung von Krankheits- und Behandlungsdaten in einem bundesweiten prospektiven Register zur Versorgungsforschung in der dermatologischen Onkologie für Patienten mit Malignem Melanom Stadium IIb bis IV.
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

COMBI-r: Nicht-interventionelle Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zur Bewertung der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib in der klinischen Routine (BRAF V600 Mutation, Keine Vortherapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren).
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

Nivo-PASS: Studie zur Anwendung und Sicherheit/Wirksamkeit von Nivolumab in der onkologischen Routine bei Patienten mit einem Stadium IV oder einem nicht-resektierbaren Stadium IIIC Melanom.
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

NICO (BMS-936558): Nichtinterventionelle, prospektive Studie zur Anwendung und Sicherheit/Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab in der onkologischen Routine bei Patienten mit einem Stadium IV oder einem nicht-resektierbaren Stadium IIIC Melanom.
Herr Prof. Dr. T. Gambichler, Oberarzt
Frau A. Haake, Assistenzärztin
Frau I. Marschalkowski, Study Nurse
Telefon 0234/509-6052

Forschungsvorhaben der Arbeitsgruppe Hidradenitis suppurativa / Acne inversa

  • Defektdeckung mit einem Dermisersatzpräparat in Kombination mit einer Spalthauttransplantation im Vergleich zur alleinigen Spalthautransplantation nach offener Exzision bei Patienten mit axillärer Hidradenitis suppurativa/Akne inversa. Eine prospektive Seitenvergleichsstudie
  • Prospektive Datenerhebung zur Erarbeitung von klinischen und histologischen Subtypen und zur Differenzierung von Rezidivtypen sowie Evaluierung der Lebensqualität und Arbeitsproduktivität bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa/Akne inversa
  • Prospektive Datenerhebung zur Evaluierung der Lebensqualität und Arbeitsproduktivität bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa/Akne inversa
  • Das Krankheitsgeschehen der Akne inversa aus Sicht der Patienten. Fragebogen und Informationsblatt (auslösende Faktoren, Komorbidität, Therapie)
  • Retrospektive Datenerhebung beim Patientenkollektiv mit diagnostizierter Hidradenitis suppurativa/Acne inversa in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Ruhr- Universität Bochum
  • Lebensqualität bei Acne inversa mittels validierten Fragebögen

Phase II-III Studien

  • A randomized, subject and investigator blinded, placebo-controlled and multi-center platform study , to assess efficacy  and safety of different investigational drugs in patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa
  • A phase 2, multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind Study to evaluate the safety and efficacy of risankizumab in adult subjects with moderate to severe hidradenitis suppurativa
  • A randomized, double- blind, multicenter study assessing short ( 16 weeks) And long-term efficacy ( up to 1 year), safety, and tolerability of 2 subcutaneous secukinumab dose regimens in adult patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa

Kooperationsstudien

  • DNA-Analyse bei Patienten mit Akne inversa in Kooperation mit Charité, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Berlin
  • Bestimmung der Wertigkeit der 18F-FDG PET/MRT für initiale Ausbreitungsdiagnostik sowie Befundkontrolle und Beurteilung der Krankheitsaktivität nach erfolgter operativer bzw. konservativer Therapie bzw. unter einer laufenden medikamentösen Therapie von Patienten mit Hidradenitis suppurativa/Akne inversa (HS/AI) im Vergleich zur eigenständigen PET und MRT in Kooperation mit Universitätsklinikum Essen, Radiologisches Zentrum

Forschungsprojekte Acne inversa (Hidradenitis suppurativa)

Background

Acne inversa / Hidradenitis suppurativa (HS) ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die vor allem die intertriginösen (inversen) Hautareale betrifft (Axillen, Inguinal- und Perianalregion und Innenseite der Oberschenkel). Sie manifestiert sich in Form von schmerzhaften Pusteln, Knoten, Abszessen, Vernarbungen und Fistelgängen, die erhebliche körperliche Beeinträchtigungen und eine Reduktion der Lebensqualität verursachen können. Daten zur Prävalenz der Erkrankung sind uneinheitlich und liegen in verschiedenen Studien zwischen 0.05% und 4%, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer. Bei ca. 40% der Patienten liegt eine positive Familienanamnese vor, die auf eine genetische Prädisposition hinweist. Bei familiärer HS sind Mutationen v.a. in Komponenten des g-Sekretase Komplexes nachgewiesen worden (Nicastrin, Presenilin 1, Presenilin enhancer 2). Der g-Sekretase Komplex ist für die Prozessierung der Notch-Rezeptorproteine und der regulären Aktivierung des Notch-Signalweges erforderlich. Die Beeinträchtigung der Notch Signaltransduktion durch „loss-of-function“ Mutationen verursacht Differenzierungsstörungen der Epidermis, Haarfollikel und Talgdrüsen. In g-Sekretase-defizienten Mäusen liegen follikuläre Hyperkeratosen und zystische Veränderungen vor, die dem histologischen Bild der HS entsprechen. Der Notch Signalweg spielt daher offensichtlich eine zentrale Rolle in der HS Pathogenese.

Neben genetischen Faktoren repräsentieren Adipositas und Hyperandrogenismus, Rauchen und die mikrobielle Besiedlung weitere Risikofaktoren für HS. Die klinische Verbesserung der HS unter antibiotischer Therapie weist auf die pathogenetische Beteiligung lokaler Bakterien hin. Die Therapie der HS richtet sich in erster Linie nach dem Stadium und dem Schweregrad der Erkrankung. Die Einteilung erfolgt mit Hilfe primär klinisch-basierter Klassifikationssysteme. Die Klassifikation nach Hurley unterscheidet 3 Stadien. I: einzelne oder multiple Abszesse ohne Fisteln und Narben; II: einzelne oder multiple Abszesse weit voneinander entfernt mit Fisteln und Narben; III:  diffus lokalisierte Abszesse, konfluierende Läsionen mit verbundenen Fistelgängen und Vernarbungen. Für leichtere Formen kommt eine konservative Behandlung, z.B. mit Antibiotika, anti-inflammatorischen Substanzen, TNFα Blockern und anderen Biologika in Betracht. Narben und Fisteln (Hurley II und III) repräsentieren irreversible Gewebeschäden, die eine chirurgische Intervention erfordern, ggf. in Kombination mit einer konservativen Therapie.

Charakteristisch für die HS ist die Entzündungsreaktion der terminalen Haarfollikel und des interfollikulären Epithels, dessen Ursache bislang nicht genau bekannt ist. Zugrunde liegt vermutlich eine gewisse Instabilität des infundibulären Epithels, gekennzeichnet durch eine Dyskeratose und Hyperkeratose, die eine Okklusion, Dilation und Ruptur des Haarfollikels verursachen kann. Die interfollikuläre Epidermis und das Infundibulum stehen in direktem Kontakt mit der Außenwelt einschließlich zahlreicher Mikroorganismen und zeichnen sich daher durch immunologische Aktivitäten aus, die darauf abzielen die mikrobielle Besiedlung zu kontrollieren. In HS Läsionen findet sich eine übermäßige Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und antimikrobieller Peptide (AMPs) durch sog. überaktive Keratinozyten, die aber offensichtlich nicht im Stande ist, die Kolonisierung mit kommensalen Bakterien zu kontrollieren. Vielmehr wird das Epithel dadurch weiter geschädigt und führt zu einer Freisetzung zellulärer Substanzen, die als danger-associated molecular patterns (DAMPs) fungieren und zusammen mit lokalen mikrobiellen Faktoren (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) über die Bindung und Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLRs) und NOD-like Rezeptoren (NLRs) eine chronische Entzündungsreaktion verursachen, die sich in das umliegende subkutane Gewebe ausbreitet und eine systemische Inflammation auslösen kann.

A Forschungsprojekte zur Charakterisierung pathogenetischer Mechanismen

1. Dysregulation der Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und AMPs

In HS Läsionen sind eine Reihe pro-inflammatorische Zytokine (TNFα, IL1 β, IL6, IL17, IL23 u.a.) und antimikrobieller Peptide (AMPs) in erhöhter Konzentration nachweisbar. In einer Untersuchung zur Expression der Zytokine der IL36 Familie konnten wir in läsionalen Hautproben von HS Patienten eine im Vergleich zu Kontrollen aus gesunder Haut erhöhte Produktion der agonistischen (pro-inflammatorischen) IL36 Zytokine (IL36α, β und γ) nachweisen. Darüber hinaus fanden wir eine Dysbalance der agonistischen und antagonistischen (immunsuppressiven) Zytokine der IL36 Familie (IL 36RA, IL37, IL38) in HS-Läsionen. Die Produktion von IL36 Zytokinen ist insofern von Bedeutung, da sie die Produktion weiterer pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine (IL1ß, IL17, IL23, TNFα, IL8 u.a.) in dendritischen Zellen der Haut stimulieren, sowie die Infiltration von T-Zellen (Th1, Th17) und neutrophilen Granulozyten induzieren. Da dendritische Zellen selbst IL36 produzieren können, Keratinozyten IL36 Rezeptoren exprimieren und Zytokine, wie IL17 und TNFα, die Bildung der agonistischen IL36 Zytokine in Keratinozyten stimulieren, agieren letztere im Sinne eines positiven „feed back loops“.

Die dysregulierte IL36 Produktion könnte daher für den überaktiven Status der infundibulären Keratinozyten verantwortlich sein und wesentlich zur inadäquaten Reaktion gegen die physiologische Mikrobiota des Haarfollikels beitragen. In unseren aktuellen Forschungsstudien wollen wir die Rolle der überaktiven Keratinozyten in der inflammatorischen Pathogenese der HS genauer untersuchen. Dazu haben wir Keratinozyten aus HS Läsionen und gesunder Haut isoliert und kultiviert. Die Keratinozytenkulturen sollen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Produktion von AMPs und pro-inflammatorischen Zytokinen genauer untersucht werden.

Immunhistochemischer Nachweis der agonistischen IL-36 Zytokine in gesunder, periläsionaler und läsionaler Haut. Original Vergrößerung × 400; Pfeile weisen auf Keratinozyten mit stärkster Anfärbung
Hypothetische zentrale Rolle der IL 36 Zytokine in der Entzündungsreaktion der Hidradenitis suppurativa. IL‐36R, IL‐36 Rezeptor; PAMP, pathogen‐associated molecular pattern; DAMP, damage‐associated molecular pattern; TLR, Toll‐like receptor; TNF, Tumor Ne

2. Analyse der Gen- und Proteinexpression von Nicastrin, Notch1-3, PI3K und AKT3 und der zellulären Infiltration in HS Läsionen

In einem aktuellen FoRUM Projekt (Forum-Förderung; Antrag F885-2016) untersuchen wir die Genexpression von Nicastrin, Notch1-3, PI3K und AKT3 bei Patienten mit nicht-familiärer HS. Erste Ergebnisse weisen auf eine gesteigerte mRNA- und Proteinexpression aller Faktoren in HS Läsionen im Vergleich zu gesunder Haut hin. Die pathogenetische Bedeutung der Überexpression von Notch und PI3K/AKT für die chronische Entzündungsreaktion der HS wird in weiteren Studien analysiert. Da über PI3K/AKT die Entwicklung regulatorischer T-Zellen (T-regs) inhibiert wird (durch Hemmung der FoxP3 Expression), soll die zelluläre Immunreaktion in HS Läsionen verschiedener Stadien genauer analysiert werden. In einer vergleichenden Untersuchung der Blutproben von HS Patienten und gesunden Kontrollprobanden konnten wir kürzlich eine signifikant niedrigere Konzentration natürlicher T-regs im Blut von HS Patienten zeigen.

Ob die Reduktion der T-regs mit der chronischen Inflammation bei HS in Zusammenhang steht, soll durch molekulare und zelluläre Analysen in HS Gewebe analysiert werden. Primäres Ziel dieser Untersuchungen ist die Vertiefung des Verständnisses der HS-Pathogenese. Darüber hinaus können die Ergebnisse potentiell zur Identifizierung therapeutischer Ansatzpunkte beitragen, sowie zur Etablierung von Biomarkern für die Therapie-Indikation und das Therapie-Monitoring.

a) Box‐and‐whisker plot mit medianer prozentualer Expression von von CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+ und CD3+ CD4+ CD25+ CD127− FoxP3+ natürlichen Tregs innerhalb der C 4+ T Zellpopulation bei gesunden Kontrollen (HC) und Hidradenitis suppurativa (HS) Patienten. (

3. Bedeutung epigenetischer Modifikationen

An der Regulation von Entzündungs- und Immunreaktion sind zahlreiche Faktoren beteiligt, darunter auch microRNAs (miRNA). Dabei handelt es sich um endogene, kurze (17-23 Nukleotide), nicht kodierende RNAs, die über die translationale Repression oder Degradation von messenger RNAs (mRNAs) die Genexpression regulieren. Bei HS Patienten konnten wir signifikant veränderte Expressionslevel essentieller Komponenten der miRNA Biogenese nachweisen. In einer weiteren Studie konnten wir zeigen, dass die Expression ausgewählter Entzündungs-assoziierter miRNAs (miRNA-155-5p, miRNA-223-5p, miRNA-31-5p, miRNA-21-5p, miRNA-125-5p und miRNA-146a-5p) in läsionalen Hautproben von HS Patienten höher ist, als in periläsionalen Proben und in Hautproben von gesunden Kontrollprobanden. Die veränderte Expression Entzündungs-assoziierter miRNAs könnte daher eine Rolle im Entzündungsprozess der HS spielen.

In nachfolgenden Untersuchungen gehen wir in einem Kooperationsprojekt mit dem IPA der Frage nach, ob epigentische Modifikationen für die modifizierte Expression verantwortlich sein können. Dazu wird sowohl die globale Methylierung und Hydroxymethylierung in HS-Läsionen und Kontrollgewebe Untersucht, als auch die Methylierung der Promotoren der Gene einzelner Komponenten der miRNA Biogenese (Drosha und Dicer).

Reduktion der Genexpression von miRNA Biogenese-Komponenten (Drosha, DGFC8, Exportin-5 und Dicer in HS Läsionen

4. Metabolom-Analyse bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa / Acne inversa

Die Charakterisierung des Metaboloms basiert auf einer umfassenden Bestimmung der niedermolekularen Stoffwechselmoleküle und fast alle Stoffwechseleigenschaften einer Zelle, eines Gewebes oder eines Organismus zusammen. Das Projekt erfolgt in Kooperation mit dem Beaumont Research Institute, Royal Oak, MI, USA (Dr. Uppala Radhakrishna) und hat zum Ziel die Stoffwechselaktivitäten in läsionalen und periläsionalen Gewebeproben von HS Patienten und Hautproben gesunder Kontrollprobanden gleichen Alters und Geschlechts zu vergleichen. In den Gewebeproben werden mittels Gaschromatographie, Flüssigkeitschromatographie/HPLC und Massenspektrometrie Metabolitenprofil­e erstellt. Der Vergleich der Profile in läsionalen, periläsionalen und gesunden Gewebeproben ermöglicht die Identifizierung unterschiedlicher Stoffwechselaktivitäten, anhand derer bei HS dysregulierte biologische Pathways identifiziert werden können. Diese repräsentieren eine Basis für die weitere Charakterisierung pathogenetischer Mechanismen, Entwicklung diagnostischer Marker und therapeutischer Ansatzpunkte.

5. Untersuchung der Bedeutung extrazellulärer Vesikel in der Pathogenese chronisch entzündlicher Dermatosen

Exosomen und Mikrovesikel sind Zellbestandteile, die von verschiedenen Zellen des Organismus abgegeben werden und von anderen Zellen aufgenommen werden können. Sie enthalten verschiedene Substanzen, so dass Zellen darüber miteinander kommunizieren können. Die Bedeutung von Exosomen bei entzündlichen Hauterkrankungen ist bislang kaum untersucht worden. Um der Frage einer möglichen Beteiligung extrazellulärer Vesikel in der Pathogenese der HS nachzugehen werden Exosomen aus HS Läsionen, gesund erscheinender periläsionaler Haut sowie aus dem peripheren Blut von HS Patienten und gesunden Kontrollprobanden isoliert und bezüglich der Quantität und funktionellen Eigenschaften miteinander verglichen. Falls dabei signifikante Unterschiede festgestellt werden sollen die Exosomen auch qualitativ hinsichtlich ihrer spezifischen Inhaltsstoffe analysiert werden, um Faktoren zu identifizieren, die potentielle Biomarker der Krankheitsprogression, Therapieindikation und -kontrolle repräsentieren und darüber hinaus auch als neue therapeutische Targets in Betracht kommen können.

Forschungsprojekte zur Therapie

1. Identifizierung potentieller Biomarker für die Indikation der Behandlung mit anti TNFα- und anti IL12/23 Antikörpern

Die Therapie der HS richtet sich in erster Linie nach dem Stadium und dem Schweregrad der Erkrankung. Während für schwere Formen die chirurgische Entfernung als Therapie der Wahl gilt, kommt bei leichteren Formen auch eine konservative Behandlung in Betracht. Die Therapie mit anti TNFα (Adalimumab, Infliximab) wird in verschiedenen Guidelines als second line Therapie nach Versagen der konventionellen Behandlung bei Patienten mit moderater und schwerer HS empfohlen. Als eine weitere Therapieoption kommt die Behandlung mit dem anti IL12/23 Antikörper Ustekimumab in Betracht. Die Behandlung mit anti TNFα- und anti IL12/23 Antikörpern ist aber jeweils nur bei einem Teil der Patienten wirksam. Die Einschätzung des Schweregrads der HS basiert gegenwärtig auf der Einstufung klinischer Symptome, die keine Aussage bzgl. des therapeutischen Ansprechens erlauben. Im Hinblick auf die Auswahl konservativer Behandlungsoptionen und das Therapiemonitoring werden daher werden ergänzende objektive Biomarker benötigt.

In einer klinischen Studie (Investigator initiated trial, IIT) werden bei HS-Patienten, bei denen die Indikation für eine Therapie mit Adalimumab besteht, Zytokine, AMPs und miRNAs in HS-Gewebe, periläsionelen Gewebeproben und Blut vor, unter und nach Therapie untersucht und mit dem klinischen Verlauf korreliert. Darauf basierend soll evaluiert werden, welche Faktoren oder Kombination von Faktoren als Marker für die Indikation und das Monitoring einer anti TNFα-Therapie geeignet sind.

2. Anwendung von kaltem atmosphärischen Plasma (Kaltplasma) zur Behandlung der HS

Im Rahmen der HS-Therapie werden Antibiotika insbesondere in frühen Stadien der Erkrankung eingesetzt. Die Antibiotikagabe ist über einen langen Zeitraum erforderlich (bis zu 12 Wochen). Der Therapieerfolg wird vor allem durch vorzeitigen Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen, resistenten Bakterien und die Organisation mikrobieller Erreger in Biofilmen beeinträchtigt. Die Langzeit-Antibiose geht zudem mit dem Risiko der Selektion (multi)resistenter Keime einher und schädigt die normale Mikrobiota. Eine Strategie zur Antibiotika-unabhängigen Reduktion der Bakterien bei HS ist die Anwendung von kaltem atmosphärischen Plasma (KAP), das eine antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien, Pilze und Viren hat.

In einem Kooperationsprojekt mit dem Lehrstuhl für allgemeine Elektrotechnik und Plasmatechik der RUB und der CINOGY GmbH (Duderstadt) konnten wir in ex vivo Untersuchungen an läsionalen Gewebe von HS-Patienten bereits zeigen, dass die Behandlung mit KAP eine Verminderung aerober Bakterien bewirkt. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der KAP Behandlung bei HS Patienten soll in Form einer „proof of concept“ Studie verifiziert werden, mit dem Ziel durch den Einsatz von KAP anstelle von Antibiotika in der adjuvanten Therapie der HS den Antibiotikaverbrauch zu reduzieren.

Darüber hinaus wird untersucht, ob mit KAP auch in Biofilmen organisierte Bakterien inaktiviert werden können. HS-Läsionen, die Biofilme enthalten, sind durch eine rötliche, gelartige Konsistenz charakterisiert. Diese Läsionen werden im Rahmen der chirurgischen Behandlung entfernt, anschließend ex vivo mit Kaltplasma behandelt und hinsichtlich der Vitalität darin enthaltener Bakterien analysiert. Diese Untersuchungen sind Teil des DFG Projekts: Plasma inactivation of microbial biofilms - “Plasmib“ (DFG Nr.  662653; AW7/11-1).

HIV

DOL-ART Prospektive Nicht-Interventionelle Studie zum Einsatz von Dolutegravir im Rahmen einer Antiretroviralen Kombinationstherapie im Praxisalltag in Deutschland
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

Deutsches Hepatitis C-Register (DHC-R) Nicht-Interventionelle Studie zur Behandlung der Hepatitis C
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

Partner-study Eine Studie über HIV – serodifferente Partnerschaften zur Schätzung der HIV-Übertragungsrate und zur Untersuchung der mit Kondomnutzung einhergehenden Faktoren (Partners of People on ART: A New Evaluation of the Risk)
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

Spreat / Serokonverter Resistenz- und Mutationsentwicklung sowie Coinfektionen bei HIV
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

STRIBILD A Prospective, Observational Drug Utilization Study of Stribild in Adults with HIV-1-Infection.
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

TECAIN Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit topischer Trichloressigsäure versus Elektrokauterisation (englisch: electrocautery) von analen intraepithelialen Neoplasien bei HIV-positiven Patienten – eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie.
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

DUALIS Eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer dualen Therapie mit geboostertem Darunavir + Dolutegravir bei HIV-Patienten mit anhaltender virologischer Suppression nach Wechsel aus einer Standard-antiretroviralen Therapie zu untersuchen
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

PreYoungGO Prävalenz für Chlamydia trachomatis und Neisseria gonorrhoeae -in asymptomatischen Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit hohem Risiko Analyse des Effektes einer schnellen Ergebnismitteilung mit Xpert® CT/NG Testverfahren PreYoungGO
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
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Propionat Einfluss von kurzkettigen Fettsäuren, hier Na-Propionat, als Stoffwechselprodukte des humanen Mikrobioms im Kontext mit HIV
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

ATASAFE Prospektive, nicht-interventionelle Langzeit-Kohortenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Atazanavir/Ritonavir Regimen bei HIV-infizierten Frauen (Longterm efficacy and safety of Atazanvir/RTV in a non-interventional, prospective cohort of women)
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
Telefon 0234/509-8942

Kompetenznetz HIV Kohorte Datensammlung (Fragebogen), halbjährlich 20 ml Serum, sowie 1x gr. rotes EDTA-Röhrchen (9ml) bei Einschluss, erneut EDTA (9ml) nach 3 Jahren
Frau Dr. med. Anja Potthoff, Oberärztin
Telefon 0234/509-8923
a.potthoff@klinikum-bochum.de
Frau D. Hardel, Study Nurse
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Phlebologie

Eurocom KKL1: Kompressionstherapie bei Patienten mit unkomplizierter Varikosis mittels Kompressionsstrümpfen der Klasse 1
Prof. Dr. Markus Stücker, Geschäftsführender Direktor
Sonja Feldmann-Plum, Maren Hoffmann, Study Nurses
Telefon: 0234 - 8792 274/377
team-phlebo@klinikum-bochum.de

Rheacell allogen/autolog: Klinische Prüfung der Phase I/IIa zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von aus der Haut gewonnen Stammzellen auf die Wundheilung von chronischen venösen Ulcera (CVU).
Prof. Dr. Markus Stücker, Geschäftsführender Direktor
Sonja Feldmann-Plum, Maren Hoffmann (Study Nurses)
Telefon: 0234 - 8792 274/377
team-phlebo@klinikum-bochum.de

MediAdipositas: Kompressionstherapie bei Patienten mit Adipositas-assoziierter funktioneller chronischer venöser Insuffizienz
Prof. Dr. Markus Stücker, Geschäftsführender Direktor
Sonja Feldmann-Plum, Maren Hoffmann (Study Nurses)
Telefon: 0234 - 8792 274/377
team-phlebo@klinikum-bochum.de

DPPG/Air- VFT: Vergleich zweier Messverfahren in der Diagnostik von venösen Erkrankungen
Prof. Dr. M. Stücker, Geschäftsführender Direktor
Sonja Feldmann-Plum, Maren Hoffmann (Study Nurses)
Telefon: 0234 - 8792 274/377
team-phlebo@klinikum-bochum.de

FlowAid: Pilotstudie zum Einsatz einer neuromuskulären Stimulation (FlowAid) bei Patienten mit therapieresistentem Ulcus cruris venosum.
Prof. Dr. Markus Stücker, Geschäftsführender Direktor
Sonja Feldmann-Plum, Maren Hoffmann (Study Nurses)
Telefon: 0234 - 8792 274/377
team-phlebo@klinikum-bochum.de