Neurologie

Einfluss der Ernährung und des Darm Mikrobioms auf die Krankheitsentstehung sowie den Verlauf der Multiplen Sklerose (MS)

Nach aktuellem Forschungsstand wird für die Ursache einer MS Erkrankung das Zusammenspiel einer genetischen Prädisposition zusammen mit der Exposition bestimmter Umweltfaktoren verantwortlich gemacht. Neben bekannten Risiko und Umweltfaktoren wie z.B. einem Vitamin D Mangel, Rauchen oder einer Infektion mit dem Epstein Barr Virus (EBV), haben in den letzten Jahren die Faktoren der Ernährung und das damit assoziierte Darm Mikrobiom maßgeblich an Bedeutung im Zusammenhang mit MS gewonnen.

Aktuelle Studien zeigen, dass die Ernährung mit vor allem prozessierter Nahrung, bestehend aus einem hohen Anteil an Salz und tierischen Fetten, mit einem Anstieg an chronischen Erkrankungen vor allem in westlichen Ländern einhergeht. Hierbei haben vor allem Metaboliten eine Schlüsselfunktion, welche unter anderem aus der Fermentation sonst unverdaulicher Nahrungsbestandteile durch das Darm Mikrobiom hervorgehen. Kurzkettige Fettsäuren, welche bei der Verarbeitung von vor allem Ballaststoff reicher Nahrung produziert werden, fehlen in der westlichen Ernährung. In diesem Kontext konnten wir bereits zeigen, dass die Supplementierung mit der kurzkettigen Fettsäure Propionsäure (PA), einen positiven Einfluss auf den MS Krankheitsverlauf durch Wiederherstellung eines anti-inflammatorischen Milieus hat.

In unserer translationalen Forschungseinheit untersuchen wir den Einfluss von Veränderungen des Darm Mikrobioms sowie seiner Metaboliten sowohl auf das Immun- als auch auf das Zentralnervensystem. Dazu betreiben wir große Kohorten mit angeschlossenen Biomaterialsammlungen, die wir mit biologischer Grundlagenforschung verbinden. Wir sind eine junge gemischtgeschlechtliche Nachwuchsforschergruppe, die bereits in ihrer Organisationsstruktur aus Arzt und Biologin den translationalen Ansatz verbindet. Hierbei wird der klinische sowie immunologische Bereich von dem Oberarzt Dr. med. Jeremias Motte geleitet, wohingegen die Biologin Dr. rer. nat. Barbara Gisevius für den inhaltlichen Schwerpunkt der Laboranalysen sowie des humanen in vitro Modells zuständig ist.

Projekte

• Analyse des Darm Mikrobioms sowie Krankheits-assoziierten Metaboliten im klinischen Kontext von Multiple Sklerose Patienten
• Einfluss von Veränderungen des Darm Mikrobioms sowie assoziierten Metaboliten auf Immunzellen im Kontext der Multiplen Sklerose
• Untersuchung von Multiple Sklerose-spezifischen neurode- und regenerativen Prozessen innerhalb einer iPSC-basierten humanen neuronalen Zellkultur

Role of diet and the gut microbiome in multiple sclerosis (MS) disease onset and progression

Currently, it is hypothesized, that multiple sclerosis (MS) is caused by an interplay between genetic predisposition and the exposure to environmental risk factors. Besides known environmental risk factors, including vitamin D deficiency, cigarette smoking, and infection with the Epstein Bar virus (EBV), recently, the importance of diet and the associated gut microbiome has gained increasing attention in the context of MS. Current research emphasized the interrelation of processed diet, composed of high amounts of salt and animal fats, and the accumulation of chronic diseases mainly in western countries. In this context, gut microbiome metabolites, derived from the fermentation of otherwise indigestible food components by the commensal gut residing microbiota, has been proven to display a key function. Short chain fatty acids (SCFAs) as gut metabolites deriving from the fermentation of a high fiber diet are diminished in the so-called western diet. Our group could demonstrate that supplementation of the SCFA propionic acid (PA) in people with MS, displayed a positive impact on the MS disease course by adjusting the ant-inflammatory milieu.

In our translational approach, we analyze the impact of an altered gut microbiome and associated metabolites on the immune- and the central nervous system. To this end, we operate large cohorts with associated biobanking, which we combine with fundamental research. We are a young, mixed-gender junior research group that already combines the translational approach in its organizational structure of a leading physician and a leading biologist. The clinical and immunological part is thereby supervised by Dr. med. Jeremias Motte, whereas Dr. rer. nat. Barbara Gisevius is responsible for the laboratory setup as well as the human neuronal cell culture.

Projects

• Analysis of the gut microbiome and disease-associated metabolites in the clinical context of multiple sclerosis patients
• Influence of an altered gut microbiome and associated metabolites on immune cell subsets in the context of multiple sclerosis
• Analysis of multiple sclerosis-specific neurode- and regenerative processes via an iPSC-based human neuronal cell culture

The focus of our research is to investigate pathological mechanisms and potential therapeutic targets in Huntington's disease (HD). HD is an autosomal dominant and highly devastating progressive neurodegenerative disorder presenting with a classic clinical triad of involuntary movements, muscle wasting, psychiatric symptoms, and dementia. The disease is caused by a pathological expansion of CAG repeats in the huntingtin gene, which leads to expression of the mutant huntingtin (mHtt) protein and subsequent formation of aggregates. Despite the progress in HD research, the development of effective therapies for HD still poses a major challenge due to the multiplicity of pathogenic effects of the mHtt protein. Up to now there is no causal treatment for HD, and there is a lack of therapeutic options for HD patients. Our team at the research center for neuroimmunology conducts basic research to understand underlying mechanisms of inflammation and neurodegeneration in HD, which are the basis for new treatment ideas. The applied methods include animal models, cell culture of diverse cell lines and primary cultures and a broad range of molecular biology techniques. We work in close collaboration with the Center for Huntington NRW, where the application of new medications for HD is studied in clinical research projects. In addition, we work on interdisciplinary projects with various collaboration partners.

Current research projects:

• The effects of different immunomodulatory agents in HD
• Changes of the extracellular matrix in HD pathogenesis
• The role of astrocytes and Nf-KB modulation in HD
• Contribution of microglia and Jak/Stat signaling in HD

Der Fokus unserer Forschung ist die Untersuchung von pathologischen Mechanismen und möglichen Behandlungsansätzen der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Huntington (englisch Huntingtons´s disease, HD). HD ist eine autosomal dominant erbliche Erkrankung des Gehirns mit verheerendem neurodegenerativen Verlauf. Die Symptome von HD umfassen unkoordinierte und unwillkürliche Bewegungen, Muskelschwund, psychiatrische Symptome und Demenz. Hervorgerufen wird die Krankheit durch eine pathologische Verlängerung der Polyglutamin (CAG) Sequenz im Huntingtin Gen, welche zu der Expression eines mutierten Huntingtin Protein (mHtt) und nachfolgender Aggregatbildung führt. Huntingtin-Aggregate haben eine Vielzahl pathogener Wirkungen, die noch nicht im Detail verstanden sind. Trotz des fortlaufenden Fortschritts in der Erforschung von HD stellt die Entwicklung effektiver und sicherer Therapien eine große Herausforderung dar. Bis zum heutigen Zeitpunkt gibt es keine kausale Behandlungsmöglichkeit für HD-Patienten. In unserer Arbeitsgruppe am Forschungszentrum für Neuroimmunologie untersuchen wir die Grundlagen der inflammatorischen und neurodegenerativen Prozesse bei HD, um neue Ansatzpunkte für Therapiemöglichkeiten zu finden. Methodisch kommen dabei Tiermodelle, die Kultur von verschiedenen Zelllinien und primären Zellen sowie diverse molekularbiologische Verfahren zum Einsatz. Die Grundlagenforschung erfolgt in enger Kooperation mit dem Huntington Zentrum NRW, in dem klinische Studien durchgeführt werden. Zusätzlich arbeiten wir an interdisziplinären Forschungsprojekten mit diversen Kollaborationspartnern.

Aktuelle Forschungsprojekte:

• Untersuchung der Wirkung von verschiedenen immunmodulatorischen Substanzen bei HD
• Veränderungen der Extrazellulären Matrix in der Pathologie von HD
• Die Rolle von Astrozyten und Nf-KB Modulation in HD
• Einfluss von Mikroglia und des Jak/Stat Signalwegs in HD

Left to right: Sandra Namani (HN), Konstanze Winklhofer (BC), Tanja Bednarz (HN), Ewa Kinkel (HN), Christian Prehn (Neuropsychology), Jacqueline Boegel (Physiotherapy), Larissa Arning (HG), Selma Civelek (N), Christian Boch (HN/Family care), Carsten Saft (N), Jannis Achenbach (N), Huu Phuc Nguyen (HG), Jürgen Blumenschein (Social worker), Thomas Lücke (NP), Charlotte Thiels (NP), Lenard.Birkemeyer (ZKF), Alina Blusch (ZKF), Jennifer König (ZKF), Elisabeth Petrasch-Parwez (P), Nadine Siems (Neuropsychology), Annika Mattukat (ZKF), Paul Scheunemann (P), Katharina Lemhöfer (ZKF), Sarah von Hein (N), Koustow Ray (BC), Constanze Parwez (P), Daniela Kaminsky (Study nurse), Thorsten Müller (BC-II), Linlin Lei (BC), Barbara Kaminsky (Study nurse), Verian Bader (BC) (HD Nurse: HN, Human Genetics: HG, Neurology: N, Neuropediatric: NP, Center for Clinical Research, Biology: ZKD, Neuropathology: P, Biochemistry: BC)

Der Parkinson-Erkrankung liegt eine primäre Degeneration dopaminerger Neurone zugrunde. Die neurodegenerativen Mechanismen sind bisher nur teilweise aufgeklärt und kausale therapeutische Ansätze sind für Patienten nicht verfügbar. Wir analysieren anhand von Zellkultur und in vivo-Modellen zentrale Pathomechanismen der Erkrankung mit Fokus auf dem Aspekt der Neuroinflammation. Darüber hinaus werden mittels klinischen Kooperationspartnern degenerativ-inflammatorische Biomarker der Parkinson-Erkrankung an Patienten evaluiert. Ziel der Forschungsaktivitäten ist die mildernde Modifikation der dopaminergen Schädigung mit Förderung einer intrinsischen Regenerationkapazität unter besonderer Berücksichtigung des Potentials der Neuroimmunmodulation. Damit soll auf translationale Weise eine Therapie entwickelt werden, die in die humane klinische Anwendung transferiert werden kann.

Projekte:

• In vitro Kulturen als Modell für neurodegenerative Erkrankungen
• Neuroprotektion in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit durch Immunmodulation
• Mechanismen axonaler Regeneration dopaminerger und anderer neuronaler Zellen
• Longitudinales Monitoring einer Parkinson-Patientenkohorte mit klinischer und molekularer Phänotypisierung sowie Biomarker-Screening

Parkinson's disease is caused by a primary degeneration of dopaminergic neurons. The neurodegenerative mechanisms of this disease are only partially elucidated and causal therapeutic approaches are not available for our patients. Using cell culture and in vivo models, we analyze central pathomechanisms of the disease with a focus on neuroinflammation. In addition, degenerative-inflammatory biomarkers of Parkinson's disease in patients will be evaluated together with clinical cooperation partners. The aim of our research activities is the mitigating modification of dopaminergic damage and the promotion of an intrinsic regeneration capacity with particular attention to the potential of neuroimmunomodulation. In a translational manner we seek to develop a curative therapy that can be transferred into the human clinical application.

Projects:

• In vitro cultures as a model for neurodegenerative diseases
• Neuroprotection in animal models of Parkinson's disease by immunomodulation
• Mechanisms of axonal regeneration of dopaminergic and other neuronal cells
• Longitudinal monitoring of a Parkinson's disease cohort with clinical and molecular phenotyping and biomarker screening

Publikationen der letzten fünf Jahre

Originalarbeiten

2019

Budde B, Schartner J, Tönges L, Kötting C, Nabers A, Gerwert K. Reversible Immuno-Infrared-Sensor for the Detection of Alzheimer´s Disease Related Biomarkers. ACS Sens. 2019 Jun 26. doi: 10.1021/acssensors.9b00631

Richter D, Bartig D, Jost W, Jörges C, Stumpe B, Gold R, Krogias C, Tönges L. Dynamics of device-based treatments for Parkinson's disease in Germany from 2010 to 2017: application of continuous subcutaneous apomorphine, levodopa-carbidopa intestinal gel, and deep brain stimulation. J Neural Transm (Vienna). 2019 Jun 20. doi: 10.1007/s00702-019-02034-8. [Epub ahead of print]

Richter D, Bartig D, Muhlack S, Hartelt E, Scherbaum R, Katsanos AH, Müller T, Jost W, Ebersbach G, Gold R, Krogias C, Tönges L. Dynamics of Parkinson's Disease Multimodal Complex Treatment in Germany from 2010⁻2016: Patient Characteristics, Access to Treatment, and Formation of Regional Centers. Cells. 2019 Feb 11;8(2). pii: E151. doi: 10.3390/cells8020151.

Pesch B, Casjens S, Woitalla D, Dharmadhikari S, Edmondson DA, Zella MAS, Lehnert M, Lotz A, Herrmann L, Muhlack S, Kraus P, Yeh CL, Glaubitz B, Schmidt-Wilcke T, Gold R, van Thriel C, Brüning T, Tönges L*, Dydak U*. Impairment of Motor Function Correlates with Neurometabolite and Brain Iron Alterations in Parkinson's Disease. Cells. 2019 Jan 29;8(2). pii: E96. doi: 10.3390/cells8020096.

2018

Zella MAS, May C, Müller T, Ahrens M, Tönges L, Gold R, Marcus K, Woitalla D. Landscape of pain in Parkinson's disease: impact of gender differences. Neurol Res. 2018 Oct 12:1-11. doi: 10.1080/01616412.2018.1531208. [Epub ahead of print] 

Richter D, Woitalla D, Muhlack S, Gold R, Tönges L, Krogias C. Brainstem Raphe Alterations in TCS: A Biomarker for Depression and Apathy in Parkinson's Disease Patients. Front Neurol. 2018 Aug 7;9:645. doi: 10.3389/fneur.2018.00645.

Tönges L, Bartig D, Muhlack S, Jost W, Gold R, Krogias C. [Characteristics and dynamics of inpatient treatment of patients with Parkinson's disease in Germany : Analysis of 1.5 million patient cases from 2010 to 2015]. Nervenarzt. 2018 Aug 6. doi: 10.1007/s00115-018-0590-5. [Epub ahead of print] German.

Roser AE, Caldi Gomes L, Halder R, Jain G, Maass F, Tönges L, Tatenhorst L, Bähr M, Fischer A, Lingor P. miR-182-5p and miR-183-5p Act as GDNF Mimics in Dopaminergic Midbrain Neurons. Mol Ther Nucleic Acids. 2018 Jun 1;11:9-22. doi: 10.1016/j.omtn.2018.01.005. Epub 2018 Feb 2.

Pitarokoili K, Fels M, Kerasnoudis A, Tönges L, Gold R, Yoon MS. High-Resolution Nerve Ultrasound and Electrophysiological Findings in Restless Legs Syndrome. J Neuroimaging. 2018 May 11. doi: 10.1111/jon.12520. [Epub ahead of print]

Maass F, Michalke B, Leha A, Boerger M, Zerr I, Koch JC, Tönges L, Bähr M, Lingor P. Elemental fingerprint as a cerebrospinal fluid biomarker for the diagnosis of Parkinson's disease. J Neurochem. 2018 May;145(4):342-351. doi: 10.1111/jnc.14316. Epub 2018 Apr 2.

2017

Richter D, Woitalla D, Muhlack S, Gold R, Tönges L, Krogias C. Coronal Transcranial Sonography and M-Mode Tremor Frequency Determination in Parkinson's Disease and Essential Tremor. J Neuroimaging. 2017 Sep;27(5):524-530. doi: 10.1111/jon.12441. Epub 2017 Apr 20.

Tönges L, Ceballos-Baumann A, Honig H, Storch A, Jost WH. [Practical use of continuous apomorphine infusion via pump]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2017 Sep;85(9):516-535. doi: 10.1055/s-0043-110095.

Tönges L, Ehret R, Lorrain M, Riederer P, Müngersdorf M. [Epidemiology of Parkinson's Disease and Current Concepts of Outpatient Care in Germany]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2017 Jun;85(6):329-335. doi: 10.1055/s-0043-103275.

Carboni E, Tatenhorst L, Tönges L, Barski E, Dambeck V, Bähr M, Lingor P. Deferiprone Rescues Behavioral Deficits Induced by Mild Iron Exposure in a Mouse Model of Alpha-Synuclein Aggregation. Neuromolecular Med. 2017 Jun 16. doi: 10.1007/s12017-017-8447-9. [Epub ahead of print]

Richter D, Woitalla D, Muhlack S, Gold R, Tönges L, Krogias C. Coronal Transcranial Sonography and M-Mode Tremor Frequency Determination in Parkinson's Disease and Essential Tremor. J Neuroimaging. 2017 Apr 20.

Günther R, Balck A, Koch JC, Nientiedt T, Sereda M, Bahr M, Lingor P and Tönges L (2017) Rho kinase inhibition with Fasudil in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis – symptomatic treatment potential after disease onset. Front. Pharmacol. 8:17. doi:10.3389/fphar.2017.00017.

Saal KA, Galter D, Roeber S, Bähr M, Tönges L, Lingor P. Altered Expression of Growth Associated Protein-43 and Rho Kinase in Human Patients with Parkinson's Disease. Brain Pathol. 2017 Jan;27(1):13-25. doi: 10.1111/bpa.12346.

2016

Zhang JN, Michel U, Lenz C, Friedel CC, Köster S, d'Hedouville Z, Tönges L, Urlaub H, Bähr M, Lingor P, Koch JC. Calpain-mediated cleavage of collapsin response mediator protein-2 drives acute axonal degeneration. Sci Rep. 2016 Nov 15;6:37050. doi: 10.1038/srep37050.

Tatenhorst L, Eckermann K, Dambeck V, Fonseca-Ornelas L, Walle H, Lopes da Fonseca T, Koch JC, Becker S, Tönges L, Bähr M, Outeiro TF, Zweckstetter M, Lingor P. Fasudil attenuates aggregation of α-synuclein in models of Parkinson's disease. Acta Neuropathol Commun. 2016 Apr 22;4:39. doi: 10.1186/s40478-016-0310-y.

Saal KA, Koch JC, Tatenhorst L, Szego EM, Toledo Ribas V, Michel U, Bähr M, Tönges L, Lingor P. AAV.shRNA-mediated downregulation of ROCK2 attenuates degeneration of dopaminergic neurons in toxin-induced models of Parkinson´s disease in vitro and in vivo. Neurobiol Dis. 2015 Jan;73:150-62. doi: 10.1016/j.nbd.2014.09.013. Epub 2014 Oct 2.

2015

von Engelhardt J, Bocklisch C, Tönges L, Herb A, Mishina M, Monyer H. GluN2D-containing NMDA receptors-mediate synaptic currents in hippocampal interneurons and pyramidal cells in juvenile mice. Front Cell Neurosci. 2015 March. doi: 10.3389/fncel.2015.0009

Koch JC, Bitow F, Haack J, d'Hedouville Z, Zhang JN, Tönges L, Michel U, Oliveira LM, Jovin TM, Liman J, Tatenhorst L, Bähr M, Lingor P. Alpha-Synuclein affects neurite morphology, autophagy, vesicle transport and axonal degeneration in CNS neurons. Cell Death Dis. 2015 Jul 9;6:e1811. doi: 10.1038/cddis.2015.169.

2014

Günther R, Saal KA, Suhr M, Scheer D, Koch JC, Bähr M, Lingor P, Tönges, L. The rho kinase inhibitor Y-27632 improves motor performance in male SOD1-G93A mice. Front Neurosci. 2014 Sept. doi: 10.3389/fnins.2014.00304

Tönges L, Szegö E, Hause P, Saal KA, Tatenhorst L, Koch JC, d`Hedouville Z, Kügler S, Dohm CP, Bähr M, Lingor P. Alpha-synuclein mutations impair axonal regeneration in models of Parkinson´s disease. Front Aging Neurosci. 2014 Sept. doi: 10.3389/fnagi.2014.00239

Koch JC, Tönges L, Michel U, Bähr M, Lingor P. Viral vector-mediated downregulation of RhoA increases survival and axonal regeneration of retinal ganglion cells. Front Cell Neurosci. 2014 Sept. doi: 10.3389/fncel.2014.00273

Tatenhorst L*, Tönges L*, Saal KA, Koch JC, Szegő EM, Bähr M, Lingor P. Rho kinase inhibition by fasudil in the striatal 6-hydroxydopamine lesion mouse model of Parkinson disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2014 Aug;73(8):770-9. doi: 10.1097/NEN.0000000000000095.

Koch JC, Tönges L, Barski E, Michel U, Bähr M, Lingor P. ROCK2 is a major regulator of axonal degeneration, neuronal death and axonal regeneration in the CNS. Cell Death Dis. 2014 May 15;5:e1225. doi: 10.1038/cddis.2014.191. (IF 5.2)

Übersichtsartikel

Jost WH, Lingor P, Tönges L, Schwarz J, Buhmann C, Kassubek J, Schrag A. Dyskinesia in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. J Neural Transm (Vienna). 2019 May 13. doi: 10.1007/s00702-019-02012-0. [Epub ahead of print] Review.

Zella MAS, Metzdorf J, Ostendorf F, Maass F, Muhlack S, Gold R, Haghikia A, Tönges L. Novel Immunotherapeutic Approaches to Target Alpha-Synuclein and Related Neuroinflammation in Parkinson's Disease. Cells. 2019 Jan 31;8(2). pii: E105. doi: 10.3390/cells8020105. Review.

Zella SMA, Metzdorf J, Ciftci E, Ostendorf F, Muhlack S, Gold R, Tönges L. Emerging Immunotherapies for Parkinson Disease. Neurol Ther. 2019 Jun;8(1):29-44. doi: 10.1007/s40120-018-0122-z. Epub 2018 Dec 11. Review.

Tönges L, Metzdorf J, Zella S.  [Parkinson's disease and neuroinflammation - Cellular pathology, mechanisms and therapeutic options]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2018 Jul 17. doi: 10.1055/s-0044-101608. [Epub ahead of print] German.

Buhmann C, Ip CW, Oehlwein C, Tönges L, Wolz M, Reichmann H, Kassubek J.  [Parkinson Disease and Pain - diagnostic and therapeutic approaches to a challenging non-motor symptom]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2018 Jul 17. doi: 10.1055/a-0590-4464. [Epub ahead of print] German.

Koch JC, Tatenhorst L, Roser AE, Saal KA, Tönges L, Lingor P. ROCK inhibition in models of neurodegeneration and its potential for clinical translation. Pharmacol Ther. 2018 Apr 3. pii: S0163-7258(18)30056-1. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.03.008. [Epub ahead of print] Review.

Roser AE, Tönges L, Lingor P. Modulation of Microglial Activity by Rho-Kinase (ROCK) Inhibition as Therapeutic Strategy in Parkinson's Disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Aging Neurosci. 2017 Apr 4;9:94

Krüger R, Klucken J, Weiss D, Tönges L, Kolber P, Unterecker S, Lorrain M, Baas H, Müller T, Riederer P. Classification of advanced stages of Parkinson's disease: translation into stratified treatments. J Neural Transm (Vienna). 2017 Mar 24. doi: 10.1007/s00702-017-1707-x.

Lingor P, Koch JC, Tönges L, Bähr M. Axonal degeneration as a therapeutic target in the CNS. Cell Tissue Res. 2012 Jul;349(1):289-311. doi: 10.1007/s00441-012-1362-3. Epub 2012 Mar 6.

Klionsky DJ, Abdalla FC, ... Tönges L, et al.. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2012 Apr;8(4):445-544.

Tönges L, Koch JC, Bähr M, Lingor P. ROCKing Regeneration: Rho Kinase Inhibition as Molecular Target for Neurorestoration. Front Mol Neurosci. 2011;4:39. Epub 2011 Nov 3.

Koch JC, Knöferle J, Tönges L, Ostendorf T, Bähr M, Lingor P. Acute axonal degeneration in vivo is attenuated by inhibition of autophagy in a calcium-dependent manner. Autophagy. 2010 Jul 22;6(5).

Tönges L, Schlachetzki JCM, Weishaupt JH, and Bähr M. Hematopoietic Cytokines – on the Verge of Conquering Neurology. Current Molecular Medicine. 2007 Mar;7(2):157-170

Hier finden Sie die Liste der Publikationen

Wir untersuchen in unserer Gruppe die immunologischen und neurodegenerativen Mechanismen von chronisch entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems mit einem Fokus auf der progredienten Phase der Multiplen Sklerose sowie verwandten Erkrankungen wie der Neuromyelitis Optica. Progrediente MS ist durch eine chronische Entzündung und Akkumulation neurodegenerativer Prozesse hinter einer relativ geschlossenen Blut-Hirn-Schranke mit Beteiligung von Mikroglia, T-Zellen und B-Zellen charakterisiert. Da bislang die zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig verstanden sind, liegt ein Schwerpunkt der Forschungsgruppe auf der Identifikation zugrundeliegender Prozesse. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelt die Gruppe neue therapeutische Behandlungen, die sich gegen Mechanismen chronischer Entzündungen richten und gleichzeitig neuroprotektiv wirken. Hierfür nutzen wir Zellkultursysteme mit primären Zellen und Zelllinien sowie Tiermodelle wie die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, die optikospinale Enzephalomyelitis und knock-out Modelle.  

In translationalen Forschungsprojekte untersuchen wir Mechanismen und Marker von Inflammation und Neurodegeneration bei Patient:innen. Hierfür werden Biomaterialen (Blut, Liquor) mittels „deep immunophenotyping“ und mit klinischen und paraklinischen Parameter (z. B. optische Kohärenztomographie, Kernspintomographie) korreliert. Weitere Projekte befassen sich mit der Impfantwort unter Immuntherapien sowie der Charakterisierung des Long-COVID Syndroms.

Projekte:

Grundlagenforschung

• Neuroprotektion und gliale Aktivierung bei der progredienten Multiplen Sklerose
• Regulation von Mikroglia durch pharmakologische Ansätze (z.B. Sphingosin-1-Phosphat Rezeptor Modulatoren, Fumarate)
• Untersuchung der stammzellmobilisierenden Medikamente G-CSF und Plerixafor in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis

Translationale Projekte

• Identifikation von Prognosemarkern bei progredienter Multipler Sklerose
• LOTUS-MS - infLuence Of anovulaTion and menopaUSe on the course of MS
• Untersuchung der humoralen und zellulären Immunantwort nach SARS-CoV-2 Impfung unter Immuntherapien
• Klinische und neuropsychometrische Charakterisierung des Long-COVID Syndroms

As part of the neuroimmunological research center, our group investigates immunological and neurodegenerative mechanisms of chronic inflammatory diseases of the central nervous system. A focus lies on the progressive phase of multiple sclerosis (MS) and related disorders such as neuromyelitis optica. Progressive forms of MS are characterized by a chronic inflammation and accumulating neurodegenerative processes behind a relatively closed blood brain barrier with an involvement of microglia and B cells and to a lower extent T-cells. Since underlying processes are incompletely understood a focus of our research group is to better understand involved processes. Based on these insights, the group develops new treatments targeting chronic inflammation and promoting neuroprotection.

For this purpose we apply cell culture systems of primary cell cultures and cell lines, as well as animal models such as experimental autoimmune encephalomyelitis, opticospinal encephalomyelitis and knock-out models.

Our translational research projects focus on markers and mechanisms of inflammation and neurodegeneration of patients. We analyze patient’s biomaterial (blood, cerebrospinal fluid) by deep immunophenotyping and furthermore correlate them with clinical and paraclinical parameters (such as optical coherence tomography, magnetic resonance imaging). In further projects we focus on vaccination response under immunotherapy and the characterization of the long-COVID syndrome.

Projects:

Basic science

• Neuroprotection and glial activation in progressive multiple sclerosis
• Pharmacologically regulating microglia (with sphingosine-1-phosphate receptor modulators, fumarates)
• Investigating the stem cell mobilizing medications G-CSF and plerixafor in experimental autoimmune encephalomyelitis

Translational research and clinical science

• Identification of prognostic markers in progressive multiple sclerosis
• LOTUS-MS - infLuence Of anovulaTion and menopaUSe on the course of MS
• Investigating the humoral and cellular immune response after SARS-CoV-2 vaccination under immunotherapy

•             Clinical and neuropsychometric characterization of the Long-COVID syndrome

Publikationen der letzten fünf Jahre

1. Schulze H, Charles James J, Trampe N, Richter D, Pakeerathan T, Siems N, Ayzenberg I, Gold R, Faissner S. Cross-sectional analysis of clinical aspects in patients with long-COVID and post-COVID syndrome. Front Neurol. 2022 Oct 14;13:979152. doi: 10.3389/fneur.2022.979152. PMID: 36313487; PMCID: PMC9614029. (IF 4.086)

2. Faissner S, Heitmann N, Plaza-Sirvent C, Trendelenburg P, Ceylan U, Motte J, et al. Immune response in ofatumumab treated multiple sclerosis patients after SARS-CoV-2 vaccination. Frontiers in immunology. 2022;13. (IF 7.561)

3. Bhat J, Placek K, Faissner S. Contemplating Dichotomous Nature of Gamma Delta T Cells for Immunotherapy. Frontiers in immunology. 2022;13:894580. (IF 7.561)

4. Achenbach J, Faissner S, Saft C. Resurrection of sildenafil: potential for Huntington's Disease, too? Journal of neurology. 2022 May 28. (IF 4.849)

5. Richter D, Schulze H, James JC, Siems N, Trampe N, Gold R, Krogias C, Faissner S. Hypoechogenicity of brainstem raphe in long-COVID syndrome-less common but independently associated with depressive symptoms: a cross-sectional study. Journal of neurology. 2022 May 12:1-7. (IF 4.849)

6. Garcia-Azorin D, Baykan B, Beghi E, Doheim MF, Fernandez-de-Las-Penas C, Gezegen H, et al. Timing of headache after COVID-19 vaccines and its association with cerebrovascular events: An analysis of 41,700 VAERS reports. Cephalalgia. 2022 May 6:3331024221099231. (IF 6.292)

7. Frontera JA, Tamborska AA, Doheim MF, Garcia-Azorin D, Gezegen H, Guekht A, et al. Neurological Events Reported after COVID-19 Vaccines: An Analysis of VAERS. Ann Neurol. 2022. Mar 2. doi: 10.1002/ana.26339 (IF 10.422)

8. Petrikowski L, Reinehr S, Haupeltshofer S, Graz F, Kleiter I, Dick HB, Gold R, Faissner S*, Joachim SC*. Progressive retinal and optic nerve damage in a mouse model of spontaneous opticospinal encephalomyelitis. Front Immunol. Jan 24;12:759389. doi: 10.3389/fimmu.2021.759389 (IF 7,561) * Shared senior authors

9. Richter D, Faissner S, Bartig D, Tönges L, Hellwig K, Ayzenberg I, Krogias C, Gold R. Multiple sclerosis is not associated with an increased risk for severe COVID-19: a nationwide retrospective cross-sectional study from Germany. Neurol Res Pract. 2021 Aug 16;3(1):42. doi: 10.1186/s42466-021-00143-y.

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Das Spektrum entzündlicher Polyneuropathien reicht von den akuten Varianten, wie dem Guillain-Barre Syndrom (GBS), bis hin zu chronischen Neuropathien (CIN), wie der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP). Beide Formen sind durch eine aggressive Autoimmunreaktion gekennzeichnet, die zu erhöhter Mortalität und Behinderung führt. Infolgedessen ist ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden immunologischen Mechanismen erforderlich um neue therapeutischen Optionen zu entwickeln.
Bei GBS beträgt die Mortalität selbst unter aggressiver immunmodulatorischer Therapie bis zu 4%, und bis zu 30% der Patienten bleiben dauerhaft behindert. Selbst für diejenigen, die sich gut erholen, sind residuelle Symptomatik und Erschöpfung häufige Faktoren für eine lebenslange Behinderung. Daher sind ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden immunologischen Mechanismen und neue therapeutische Optionen erforderlich.
Der klinische Verlauf, die elektrophysiologischen Eigenschaften, das histologische Erscheinungsbild und die immunologischen Merkmale von GBS ähneln dem Tiermodell der experimentellen autoimmunen Neuritis (EAN), das entscheidend zum besseren Verständnis der zugrundeliegenden Immunmechanismen beigetragen hat.

Projekte

Im Kontext der experimentellen autoimmunen Neuritis untersuchen wir: 

• Immunomodulatorische und neuroprotektive Behandlungsoptionen bei der experimentellen autoimmunen Neuritis bei Lewis-Ratten
• Die Rolle des intestinalen Immunsystems bei der Entstehung von autoimmunnen Erkrankungen des peripheren Nervensystems
• Alternative Appikationswege der Anwendung von immunomodulatorischen Substanzen, z.B. intrathekale Applikation in der experimentellen Neuritis
• Transgene Mausmodelle der Autoimmunneuropathien
• Charakterisierung von Serum- und Liquorantikörpern bei Patienten mit akuten und chronischen entzündlichen Neuropathien

Klinische Forschung

Bislang ist die Elektroneurographie/Elektromyographie essenziell für die Diagnose der CIDP. Durch diese Methoden ergeben sich Informationen über die Signalweiterleitung der Nerven und somit über die Schwere der nervalen Schädigung im Rahmen der Erkrankung. Dabei bleibt durch diese Methoden jedoch unklar ob eine strukturelle Schädigung vorliegt.

In unserer Klinik wird in den letzten Jahren vermehrt die hochauflösende Nervensonographie als komplementäre Methode zur Elektrophysiologie für die bildgebende Diagnostik von entzündlichen Polyneuropathien eingesetzt. Durch eine umfassende Untersuchung kann man zuverlässig zwei Hauptparameter der Nervenmorphologie beurteilen – die Nervenquerschnittsfläche (cross sectional area, CSA) und die Struktur der einzelne Nervenfaszikel. Eine Zunahme der CSA dient als Zeichen einer entzündlichen Affektion, durch die frühzeitig chronische von akuten Formen einer entzündlichen Neuropathie unterschieden werden können und die sich unter Therapie bessern sollte.

Die Nervensonographie kann allerdings nur oberflächlich gelegene nervale Strukturen erfassen. Anatomisch tiefere Regionen, z.B. Nervenwurzeln, sind nicht darstellbar. Diese diagnostische Lücke wird durch eine ergänzende MRT-Untersuchung (MR-Neurographie) der Extremitätennerven geschlossen mit der sich Entzündungen der Nervenwurzeln nachweisen lassen.

Die Konfokale Korneale Mikroskopie (KKM) ist eine Untersuchungstechnik, mit der sich die Nervenfasern der Hornhaut (Kornea, vorderer Teil der äußeren Augenhaut), sowie zelluläre (ggf. inflammatorische) Infiltrate zur darstellen lassen. Veränderungen der Dichte oder der Zellinfiltration der kornealen Nerven können möglicherweise als Marker einer Nervenschädigung oder Entzündung der peripheren Nerven dienen und werden in unserer Klinik im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt.

Im Rahmen der Grundlagenforschung werden im Forschungszentrum Neuroimmunologie die autoimmunen Mechanismen bei der CIDP erforscht. Das Hauptziel dieser Forschung ist die personalisierte Medizin, also frühzeitig eine passende Therapie für jeden Erkrankten zu finden. Bei der CIDP wendet sich das hyperaktive Immunsystem gegen die Proteine der eigenen Zellen. Durch den Nachweis von spezifischen Antikörper im Serum gegen eigenen Proteine der Nerven (NF155, CNTN1 oder CASPR1) kann eine individualisierte Anpassung der Therapie erfolgen. Das Vorhandensein solcher Antikörper, spricht gegen die Wirksamkeit von Immunglobulinen, so dass man frühzeitig an spezifischen Immuntherapien nachdenken muss.

The spectrum of inflammatory demyelinating polyneuropathies ranges from the acute variant, Guillain-Barre syndrome (GBS), to chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), which is a progressive or relapsing form of motor and/or sensory dysfunction. Both diseases are pathogenically characterized by an autoimmune reaction directed against specific components of the peripheral myelin sheath or possibly even the axon. In the case of GBS, even under aggressive immunomodulatory treatment mortality rate is up to 4%, and up to 30% of the patients remain permanently disabled. Even for those who recover well, residual weakness and fatigue are common factors of lifelong disability. As a consequence, a better understanding of the underlying immunological mechanisms and new therapeutic options are needed.
The clinical course, electrophysiological characteristics, histological appearance and immunological features of the most common subtype of GBS, the acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, resemble the animal model of experimental autoimmune neuritis (EAN), which has immensely contributed to the better understanding of the underlying immune mechanisms.

Projects

In the context of experimental autoimmune neuritis we investigate:

• Immunomodulatory and neuroprotective treatment options in the Lewis rat experimental autoimmune neuritis
• The role of intestinal immune system in the induction and propagation of autoimmune inflammation of the peripheral nervous system
• Alternative routes of application of immunomodulatory substances for example intrathecal application
• Transgenic mouse models of autoimmune neuropathies
• Characterization of serum and cerebrospinal fluid antibodies for patients with acute and chronic inflammatory neuropathies

Clinical research

Nerve conduction studies are essential for the diagnosis of CIDP. This method provides information about signal transmission in the nerves and thus about the severity of demyelination or axonal damage. However, it remains unclear whether there is structural damage of the examined nerves.

In the recent years, our clinic has increasingly used high-resolution neonatal ultrasound as a complementary method to nerve conduction studies for the diagnostic imaging of inflammatory polyneuropathies. With thorough examination, one can reliably assess two main parameters of the nerve morphology, namely the cross-sectional area (CSA) and the structure of the individual nerve fascicles. An increase in CSA serves as a sign of inflammatory affection, which may early distinguish chronic from acute forms of inflammatory neuropathy and should improve with therapy.

Nerve sonography, however, can only detect neural structures located near the surface. Anatomically deeper regions, e.g. nerve roots, cannot be displayed. The supplementary MRI scan (MR neurography) of the nerves of the extremities and the lumbar plexus should close the diagnostic gap and detect inflammation of the nerve roots.

Confocal Corneal Microscopy (CCM) is a technique that reveals the nerve fibers of the cornea as well as cellular (possibly inflammatory) infiltrates. Changes in the density or cell infiltration of the corneal nerves may possibly serve as markers of nerve damage or inflammation.

As part of basic research, the neuroimmunological research center investigates the autoimmune mechanisms in CIDP. The main goal of this research is personalized medicine, in order to find a suitable therapy for every patient at an early stage. In CIDP, the immune system turns against the proteins of its own cells. By the detection of specific antibodies in the serum (NF155, CNTN1 or CASPR1) an individualized adaptation of treatment can take place.

Publikationen der letzten fünf Jahre

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